Europese richtlijn combinatietherapie T3+T4 2012

Sommige schildklierpatiënten geven aan last te blijven houden van klachten, ondanks dat hun bloedwaarden normaal zijn. Er wordt al jaren gediscussieerd over het gebruik van een combinatietherapie van T4 met T3, om het hormoonniveau van zowel de T4 als de T3 in alle weefsels te herstellen.
Deze behandeling is echter niet standaard.

eta-logo2De European Thyroid Association (ETA) heeft een werkgroep ingesteld om dit onderwerp grondig te bekijken en te komen met een Europese richtlijn voor de toepassing van deze therapie.

Uitgangspunt

5-10% van de hypothyreoïdie-patiënten die worden behandeld met L-T4 en normale bloedwaarden hebben (euthyreoot zijn), ervaren toch psychologisch klachten, een verminderd welbevinden en verminderd cognitief functioneren (=denkvermogen).

Dit uitgangspunt is vooral gebaseerd op een drietal internationale onderzoeken:

  • De eerste gaf aan dat het voorkomen van subjectieve klachten bij schildklierpatiënten behandeld met alleen L-T4 verhoogd was, ten opzichte van een controlegroep zonder een schildklieraandoening.1)
  • In Nederland werd onderzocht dat vooral cognitieve functies bij patiënten verminderd zijn, ten opzichte van een 'normale' controlegroep.2)
  • In een derde onderzoek bleek dat depressie en angststoornissen bij vrouwen op L-T4 vaker voor te komen dan bij de 'normale' controlegroep.3)
  • Geen van deze onderzoeken verschaft echter duidelijkheid over de oorzaak van deze uitkomsten.

Theorieën

Er is een aantal mogelijke verklaringen die kunnen bijdragen aan restklachten van patiënten ondanks 'normale' bloeduitslagen:

  • Het al dan niet psychisch kunnen omgaan met het feit dat men een chronische aandoening heeft;
  • Het tegelijkertijd hebben van (een) andere auto-immuun aandoening(en);
  • Het hebben van antistoffen tegen de schildklier;
  • Een onvoldoende dosering L-T4;
  • L-T4 als ontoereikende behandelingsmethode.

Historisch overzicht

  • Tot de 60er jaren werd met dierlijk schildklierweefsel (dus combinatie T3 en T4) behandeld;
  • In de 70er jaren werd het mogelijk synthetisch L-T4 te produceren en werd de dejodering (activering) van T4 naar T3 ontdekt. L-T4 monotherapie werd succesvol ingevoerd om normale bloedwaarden van schildklierhormoon te realiseren bij patiënten;
  • In 1999 verrichte Bunevicius et al ((Effecten van T4 behandeling vergeleken met een T4-T3 behandeling bij hypothyreoïdie)) een onderzoek in een kleine onderzoeksgroep naar de effecten van een L-T4+L-T3 combinatietherapie. Hierna volgden nog diverse vergelijkbare onderzoeken.

t3t4 kl

Het onderzoek van Bunevicius liet zien dat schildklierpatiënten veel baat hadden bij de combinatietherapie. Dit onderzoek heeft geleid tot diverse vervolg onderzoeken, met als doel om de uitslag van het onderzoek te herhalen en bevestigen.

Grozinsky-Glasberg4) bekeken in 2006 diverse vervolgonderzoeken van in totaal 1216 individuen, behandeld met alleen L-T4 of de combinatie L-T4+L-T3.
Grozinsky-Glasberg kwam tot de conclusie dat er geen bewijs kon worden gevonden om aan te nemen dat de combinatietherapie positievere effecten zou hebben op klachten als lichamelijke pijn, depressie, angststoornissen, vermoeidheid, kwaliteit van leven en lichaamsgewicht dan de monotherapie.
Toch was het eind van het onderzoeken naar het effect van de combinatietherapie nog niet in zicht.
In een Deens onderzoek5) werden objectief geen positieve effecten aangetoond bij patiënten die werden behandeld met de combinatietherapie. Echter gaf bijna 50% van de patiënten aan, de combinatietherapie wel te prefereren boven de monotherapie.

Ook latere vergelijkbare onderzoeken gaven dezelfde conclusies, inclusief de tendens in voorkeur voor de combinatietherapie te zien bij patiënten.

Polymorfisme

Uit recentere onderzoeken lijkt te kunnen worden opgemaakt dat de ervaren kwaliteit van leven en de voorkeur van patiënten voor de combinatietherapie zou kunnen worden veroorzaakt door de effecten van genetische variatie polymorfismen. Genetische variaties die de schildklierhormoon-transporters en de omzetting van T4 naar T3 beïnvloeden kunnen invloed hebben op de uiteindelijke hoeveelheid T3 die in de weefsels beschikbaar is. Dit zou een verklaring kunnen zijn voor het verschil in effect van de standaard therapie, met name de variatie in het type 2 dejodase (omzetting van T4 naar T3 in de hersenen). [red: lees het Graves Bulletin 03-2011 met dr. Wieringa voor een duidelijke uitleg]

Polymorfismen worden door MAR-lid Prof.dr. Robin Peeters uitgebreid onderzocht en dit is een wetenschappelijk terrein waarop ook dr. Marco Medici actief is. Deze onderzoeken richten zich op een (genetische) verklaring voor de individueel ervaren verschillen van de behandeling met L-T4 of de combinatie L-T4/L-T3 en het voorkomen van de schildklierhormonen in bloed en weefsels.

Vervolgonderzoek

Wat in ieder geval geconcludeerd kan worden is dat voor duidelijke antwoorden en inzicht, verder onderzoek nodig is.
Dr. Wiersinga geeft hiervoor 3 redenen in het interview "Wel of geen T3":

  1. Het lijkt dat de over- of onderdosering met L-T4 bij monotherapie niet van invloed is op de aanhoudende klachten en ervaren verminderde kwaliteit van leven;
  2. Op (de uitvoering en/of conclusies van) alle onderzoeken is wel iets aan te merken.
  3. 'Mijn belangrijkste bezwaar is dat de meeste studies er niet in slagen met de T4 + T3 combinatie het afgiftepatroon van T4 en T3 door de normale schildklier na te bootsen.'
  4. Er begint meer en meer ontdekt te worden over het effect van de eerder genoemde polymorfismen.

Conclusie

Al met al komt de Europese werkgroep tot een eindconclusie en advies.

Door een gebrek aan duidelijke wetenschappelijk bewijs dat de combinatietherapie beter zou zijn dan de monotherapie, wordt geadviseerd de monotherapie als de standaard behandeling voor hypothyreoïdie aan te houden.

Maar...

Omdat de onderzoeken geen duidelijke harde conclusies geven voor of tegen, wordt toch in de richtlijn opgenomen welke groepen hypothyreoïdie-patiënten van de combinatietherapie zouden kunnen profiteren en als 'experiment' hiermee behandeld kunnen worden:

  • 'goed' behandelde patiënten (euthyreoot) die klachten blijven ervaren, en
  • met een genormaliseerde TSH die klachten houden, en
  • psychosociale steun hebben gehad om het leven met een chronische aandoening te hanteren, en
  • waarbij het tegelijkertijd voorkomen van een andere auto-immuunaandoening is uitgesloten.

Aanbevolen wordt om de combinatietherapie na 3 maanden te evalueren en bij onvoldoende verbetering ermee te stoppen.
De combinatietherapie wordt afgeraden bij zwangeren en patiënten met hartritmestoornissen.

Dosering

De werkgroep geeft uitgebreide suggesties over de waarschijnlijk beste verhouding L-T4/L-T3 die zou moeten worden voorgeschreven. Voor een aantal verschillende scenario's geven ze de bijbehorende berekeningen.
Verder adviseren ze voor de verdeling van de doseringen/tabletten over de dag, over minimaal 2 innamemomenten te verdelen. En geven ze aanbevelingen voor de benodigde bloedcontroles en wat hiervan de gewenste verhoudingen/uitslagen zouden moeten zijn.

De aanbevolen verhouding L-T3/L-T4 wordt geadviseerd tussen de 1:13 en 1:20. Het gebruik van de in de markt beschikbare combinatietabletten wordt afgeraden, vanwege de ongunstige verhouding van de schildklierhormonen.
Een slow-release L-T3 heeft verreweg de voorkeur, maar is vooralsnog niet verkrijgbaar.

Er wordt geadviseerd dat de behandeling door internisten / endocrinologen wordt uitgevoerd.

Referenties:

Bronnen en referenties:

  1.  Saravanan et al 2002 
  2.  Wekking et al 2005 
  3.  Petersen et al 1990 
  4.  Grozinsky-Glasberg et al 2006 
  5.  Nygaard et al 2009